DNA repair - 돌연변이 복구 기작 ☆

DNA 복제 과정은 아주 복잡하고 정교한 교정 시스템이 존재하더라도 mismatch나 여러 변이원에 의해서 손상을 받을수 있는데, 이러한 damage가 어떤 경로로든 복구되지 않는다면 매우 유해한 결과를 초래할수 있다. (ex. 암이나 유전병등의 질환) 

 

 

 

DNA damage reversal: DNA 손상 복귀

 

 

 

• 일반적으로 염기나 뉴클레오타이드(NT로 지칭하겠다.)의 제거 과정없이 특정 효소가 왜곡된 부위의 서열을 정상적으로 돌려주는 가장 간단한 복구과정이다. 
• 메틸기 제거 (Methyl removal)  
  • DNA 복제과정중 자연스럽게 변형된 염기가 생성되며 특정 효소의 활성으로 정상적인 염기로 복귀 가능
  • MGMT 라는 알킬전이효소가  O6-Methylguanine (변형된 구아닌)의 메틸기를 특이적으로 인식하여 자신에게 옮김으로 구아닌으로 복귀시킨다. 
    • MGMT 유전자에 문제가 생기면 알킬화제에 의한 염기손상이 심해질수 있음 
• Ligation: Ligase가 이인산에스테르 결합이 끊어진 곳에 생긴 금(nick)을 인신하여 다시 연결해주는 복구기작
  • Ligase는 오가자키 절편 연결, 벡터의 자가 연결등 다양한 곳에서 사용된다.  
• 광재활성
  • UV; 자외선에 노출되면 티민 이량체가 생성된다. 
  • 티민 이량체는 서로 공유 결합되어 있으며 Photolyase에 의해 인식되어 결합이 끊어진다. 
    • Photolyase는 청생광에 의해 활성화 된다.  

 

 

Base excision repair: 염기 절제 복구

 

 

• 비정상적염기의 제거: 탈아미노 반응으로 우라실 염기가 생성됨. 우라실 염기는 DNA glycosylase (글리코실화효소)에 의해 인식되며 제거되고 AP-site가 생긴다. 
  • AP-site (AP 부위): 아피리미딘 (apyrimidine) 혹 아퓨린 (apurine)을 의미하며 염기가 제거된 빈자리를 뜻한다. 
• AP-site는 AP - endonuclease (핵산내부가수분해효소)가 인식하고 그 부분에 이인산에스테르 결합을 끊어낸다.  그 이후 DNA 중합효소 I 에 의해 새로운 가닥을 합성하고 ligase에 의해  복구가 완성된다.  

 

 

Mismatch Repair: 틀린짝 복구

 

 

• 틀린 짝을 갖는 가닥 구분하기 
  • 일단 미스매치된 짝을 찾으면 주형가닥과 새로운 가닥을 구분하여야함. 보통 매 1000개의 염기마다 존재하는 5'- GATC-3' 서열에 A (아데닌) 메틸화의 유무로 주형가닥을 구분할수 있다. 새로 합성된 DNA 가닥은 메틸화 되지 않은 염기를 연결하기에 일시적인 불완전메틸화상태이기 때문이다. (hemimethylated) 
• 복구 기작
  • 잘못된 염기쌍 주변의  메틸화된 GATC 서열을 MutS/MutL 단백질이 인식 (주형 가닥). 
  • MutH가 메틸화가 되지 않은 가닥을 Cut 
  • 절단된 부위를 DNA 합성효소가 다시 합성하고 ligase에 의해 복구 마무리됨 
• HNPCC; Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (선천성 비용종성 대장암) 
  • 상염색체 우성 유전병
  • Mismatch 복구관련 시스템에 필수적인 mut 단백질 관련 유전자 이상으로 발병될수 있음. 

 

 

Nucleotide excision repair: 뉴클레오티드 절제 수선

 

 

 

• 광재활성화와 다른 티민 이량체 수선 기작 
• 자외선 특이 endonuclease에 의해 티민 이량체가 인식하여 양쪽 이인산에스테르 결합을 절단하여 티민 이량체 제거. 
  
  • 절단된 부위를 DNA 합성효소가 다시 합성하고 ligase에 의해 복구 마무리됨
• XP; 색소성 건피증: 이 복구 시스템의 결함으로 생기는 열성 유전 질환.