염기 돌연변이 2 - ★

https://31915.tistory.com/9?category=959061 염기 돌연변이 1

 

저번에 포스팅했던 염기 돌연변이에서 좀 더 심화내용들을 다뤄볼 것이다. 그리 한번에 와 닫는 내용이 아니니 반복해서 읽어보고 관련 문제들을 풀어보면서 개념을 숙지하면 좋을거 같다. 

 

 

1) 동적 돌연변이 (Dynamic mutation):

• 삼염기 서열 반복횟수가 증폭되어 질병을 일으키는 현상 혹은 삼뉴클레오타이드 반복 확장. 이러한 염기서열로 생성된 산물은 비정상적으로 많은 아미노산 잔기를 가지는 특징을 가진다.  하나만 확실히 알고 있으면 되는데 이러한 질병은 보통 공통적으로 세대가 지날수록 이른나이에 발병한다. 

 

  a) 취약 X 증후군 (Fragile X syndrome) - X-linked 우성 질환

• CGG 의 연쇄 반복이 극단적으로 많아짐 
• FMR1 (Fragile X mental retardation) 유전자에 극심한 메틸화가 일어나 발현이 억제됨. 이 유전자가 생성하는 FMRP 라는 단백질은 뇌에 가장 많이 존재하며 인지 발달이나 여성의 생식 기능에 필수적인 단백질이다. FMRP의 결핍은 신경세포들 사이에 시냅스 형성을 방해하며 그로 인해  자폐증, 지적 장애, 난소기능 부전증, 그리고 파킨슨병을 유발한다.
• 엄마한테서 유전되는 병이며 남성에게서 2 ~ 4배 정도 더 높은 발병율을 가지고 있다.  
• 시각적인 특징으로는 심한 메틸화로 X 염색체 말단이 단편적으로 잘려나간 것처럼 관측된다. 

figure 1. 말단이 극도로 응축된 염색체

  b) 헌팅턴 무도병 (Huntington Disease) - 상염색체 우성 질환 (우성 치사) 

• CAG 염기의 반복
• 이런 삼염기 반복이 증폭된 헌팅턴 유전자의 산물이 번역되면, 단백질 내에 ploy-glutamin(Q) 서열이 극단적으로 길어진다. 
• 이러한 비정상 단백질은 정상적으로 접히지 못하며 서로 뭉쳐져서 아밀로이드 덩어리를 (베타 병풍 구조 형성) 형성하고 이로 인해 세포 사멸을 유발한다. 

  c) 근긴장성 이영양증/ 근육긴장퇴행위축 (Myotonic dystrophy)

• CTG 염기의 반복
• 19번 염색체에 위치하고 있는 myotonin protein kinase의 돌연변이에 의해 생긴다. 

이 외에도 야콥센, 프리드라이히, 소뇌성 운동실조증 다양한 질병이 있지만 시험에는 보통 이 세 가지 질병이 예시로 많이 나오는데 헌팅턴 무도병과 취약 X 증후근은 이 주제 관련 문제에서는 최대 기출이기에 잘 알아두자.

 

---

2) 돌연변이 유발원:

• 크게 자연 돌연변이와 유도 돌연변이가 존재한다. 치환돌연변이에 의한 것이면 파란색으로 표시할것이며 격자이동으로 인한 돌연변이는 빨간색으로 표시해둘태니 정리할때 주의하길! 

 

  a) 자연 돌연변이 

• DNA 복제 실수: 실수라고 하는 이유는 DNA 합성효소는 기본적으로 잘못된 염기를 교정할 수 있는 기능을 가지고 있다. 하지만 가끔씩 잘못된 염기를 무시해버려 생기는 현상이다. 
• 이성질화 반응: 복제나 전사가 일어날 때 이중가닥 DNA가 벌어지면서 그 사이로 물이 들어와 반응하면 염기의 토토머화가 일어난다. 이로 인해 원래 상보 염기가 아닌 염기와 상보쌍을 형성 한다 (ex: G ≡ C → G ≡ T)
  • 케토 ↔ 엔올 (G, T) 
  • 아민 ↔ 이민 (A, C)
  • 자세한 매커니즘은 아래 The Organic Chemistry Tutor 의 영상에서 매우 잘 설명되어 있으니 참고 바람!
    • 케톤 - 엔올 이성질화 반응
    • 아민 - 이민 이성질화 반응

• 탈퓨린: 
  • 강산이 노출되면 DNA의 퓨린 염기들이 떨어져 나감. 
  • 이 Apurine 자리를 무시하고 새로 합성되면 그 자리에 무작위로 상보 염기를 삽입. 
    • AP-site: 제거된 염기가 퓨린 or 피리미딘이냐에 따라서 apurine 혹은 apyrimidine 이라고 지칭하며, 그냥 염기가 제거된 자리라는 뜻이다.  
• 탈아미노: (figure 2)
  • 시토신 → 우리실
    • 우라실이 DNA 염기에 생기면 쉽게 수선되며 빠르게 정상으로 돌아갈수 있다. (figure 2 참고)
  • 5-메탈시토신  → 티민
    • DNA에 시토신에 메틸화가 일어나면 메틸시토신이 되는데. 아래 그림처럼 아미노기가 빠지면 티민으로 바뀌며, 우라실과 다르게 쉽게 수선되지 못한다. (figure 3)

figure 2

  b) 유도 돌연변이

• 유사 염기의 첨가: DNA 복제시 유사 염기가 연결되면 잘못된 상보쌍을 형성  
  • 종류 
    • 5-Bromodeoxyuracil (Brdu): 티민 유사체로써 아데닌과 구아닌과 수소결합 가능하다. 
    • 2- Aminopurione: 아데닌이나 구아닌 대신 삽입가능하며, 티민과 시토신과 수소결합한다. 
• 화학적 돌연변이 유발원: 탈퓨린, 탈아미노, 알킬화, 하이드록시화 반응을 포함  (figure 3)
  • 아질산(HNO₂): 탈아미노 반응을 유도 
    • 아데닌을 하이포잔틴으로 (A*) 바꾸며 하이포잔틴은  시토신과 수소 결합한다. 
  • 하이드록실 아민: 시토신에 하이드록시화 반응을 일으켜 N-4 -하이드록시시토신 생성 (C*)
    • C*는 구아닌 대신 아데닌과 결합
  • 알킬화 반응
    • 알킬화 물질: ENU, EMS, MMS 등 존재 
    • 구아닌을 O-6-에틸 구아닌으로 변형. 변현된 구아닌은 티민과 수소 결합한다. 

figure 3

• 삽입 물질
  • 염기 첨가 혹은 결실돌연변이를 일으키는 물질. 틀이동 돌연변이를 유발한다.
    • EtBr: 에티듐 브로마이드: 자외선을 쪼이면 오렌지색 형광을 나타냄 
    • AO: 아크리딘 오렌지
    • 액티노마이신 D
    • PI: 프로피디움 요오드화물
  • 전부 TUNEL assay, AO/EB 염색법/ 아넥신 V 에세이 등에 사용되는 물질들이다.
• 물리적 돌연변이
  • UV: 피리민 이량체: DNA에 자외선을 쪼이면 인접한 피리미딘 염기들이 서로 공유결합한다. 대표적이 예시로 티민 이량체가 있다.
    • 자외선 특이- endonuclease: 티민 이합체를 특이적으로 인식하여 양쪽의 인산다이에스터 결합을 절단한다. 이후 DNA 중합효소과 Ligase가 복구한다. (절제 복구 기작)
    • 이러한 수선 복구에 이상이 생기면 색소성 건피증 (Xeroderma pigmentosum; XP)를 유발한다. 
  • 이외 방사선, 열, 전이인자 등이 물리적 돌연변이를 야기할수 있다.

 

 

 

 

다음에는  돌연변이 복구 기작으로 돌아오겠다 열공!