신호 전달 3 - GPCR

3. 수용체에 따라 다른 신호 종류 

1. 세포 표면 수용체 
   1. 개폐성 이온 채널
   2. 효소 연결 수용체 
   3. GPCR (G-protein coupled receptor

GPCR은 세포 표면 수용체의 대부분을 차지하고 있는 수용체 종류이며 신호 시스템에서 가장 흔하다.

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1. GPCR의 주안점

• 주로 친수성 리간드와 결합한다.
• 막을 7번 관통하며 구조를 바꿔 G-protein을 활성화 
• G-proten: guanine nucleotide-binding protein은 3개의 단위체로 이루어진 삼량 복합체임. 
  • ★알파(α): 총 5가지의 종류가 존재합니다.
    • Gs: Adenylyl cycalse (A.C)활성 → cAMP  → PKA 활성 (R₂C₂ 사합체에서 R단위체가 분리되면 PKA가 활성화됨)
    • Gi: A.C 억제
    • Gq: PLC 활성 → IP3/DAG → Ca2+ → PKC 활성/ CaM 칼모듈린 복합체 활성 
    • Golf : 후각수용기 /빠른반응
    • Gt: transducin → P.D.E ↑ → c.AMP ↓ → Na Close 
      • PDE는 Phosphodiesterase 약자로 cAMP와 cGMP를 각각 AMP 와 GMP로 분해하는 효소임
      • 시각 수용기이며 Na 채널을 닫음으로써 과분극을 유발하는 기작
  • 베타(β), 감마(γ): 칼륨 이온 체널과 상호작용을 하며 과분극을 유발할수 있음. 
    • 이러한 이론 체널을 GIRK라고도 칭함
     
  • G-Protein 관련 단백질 
    • GAP: GTPase Activating protein, GTPase가 활성되면 G-알파에 붙어 있던 GTP의 결합을 끊어낸다. 
      • 의외로 꼭 필요한건 아니고 없으면 시간이 오래 걸릴뿐 결국 G알파 소단위체에 있는 자체적인 GTPase기능이 결국 비활성화 한다. 
    • GEP(GEF): GDP → GTP로 exchange해준다

첫번째는 A.C를 사용하는 Gs 신호전달이고 두번째는 PLC를 이용한 Gq 신호전달임

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2. GPCR의 공통적인 기작

1. 공통적 pathway
   1. 신호 (리간드)  → GPCR (구조변화) → 5,6번째 관통부위 → GPCR + G-protein → GEP: G알파 (GDP → GTP) → 알파와 베타감마 분리 → 알파가 효소 활성화되어 막을 따라 이동함 
2. A.C pathway
   1. cAMP 생성 → PKA 활성화  → 세린/트레오닌의 잔기에 인산화 함 
      1. cAMP response element-binding protein (CREB)  인산화 → CRE에 결합하여 RNA pol II + 전사인자 활성 (신경세포 형성에 관련) 
3. PCL pathway 
   1. GPCR → Gq → PLC 활성 → PIP2 가 IP3 와 DAG로 가수분해됨 → IP3 → 소포체의 Ca2+ 통로 open → DAG 와 Ca2+ 가 PKC를 활성하여 이후 반응 촉진
      1. DAG를 그림처럼 막을 가로질러 PKC로 도달함
      2. PLC가 활성화 되면 PIP₂를 절단하여 IP₃ 와 DAG를 생성함
   2. Ca2+ 가 칼모듈린 - CaM kinase 복합체에 부착되면 구아닐산 고리화효소 pathway로 이어진다. 

 

 

3. GPCR 억제 기작 

• 콜레라 (Gs): Vbrio Cholera가 합성하는 A-B 외독소
  • B독소가 수용체에 결합 → A독소가 소장상피내부로 유입 → Gs 알파를 ADP-리보실화 하여 알파 단위체의 GTPase의 기능을 무력화 시킴 → 그로인해 비활성되지 못하며 지속적으로 cAMP를 합성한다 → CFTR 통로 활성 → 소장내강에서 Cl -, Na+, H2O 대량 배출 = 설사
• 백일해 독소 (Gi): Bordetella pertussis 의 A-B 외독소  
  • Gi (알파)가 GTP와 결합하여 막을통해 이동하며 A.C와 결합하며 A.C의 활성이 억제됨으로 신호전달이 일어나지 않음  
  • 하지만 백일해 독소가 Gi 소단위체에 ADP-리보실화를 하여 이러한 억제기작을 억제함
  • 과량의 cAMP 의한 계속된 신호전달은 감염세포에서 화학 주성물질 분비 감소 → 면역세포 유인감소 → 감염증가  → 호흡기병 (백일해) 유발
• 정리하자면....
  • 공통적으로 세균의 A-B 외독소, 특히나 G-protein 의 알파단위체의 ADP-리보실화에 의한 작용이다 
  • 하지만 다른점은 콜레라는 Gs 알파 단위체의 비활성화를 억제함으로써 과량 신호를 만드는 것이고 (비활성을 억제) 
  • 백일해는 신호전달을 억제하는 Gi 알파의 결합을 막아서 신호전달을 멈추지 못하게 하는것 (억제를 억제) 

 

 

4. 이차 전달자들의 분해 

• 활면 소포체의 ATP-구동 펌프가 세포질의 Ca²⁺ 을 회수 
• Inositol-phosphatase 에 의한 IP₃의 인산기 제거 
• DAG는 구조의 불안정성때문에 세포막에서 쉽게 분해됨