신호전달 2 - 효소 연결 수용체 ★

수용체에 따라 다른 신호 종류 

1. 세포 표면 수용체 
   1. 개폐성 이온 채널
   2. 효소 연결 수용체 
   3. GPCR (G-protein coupled receptor

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  효소 연결 수용체는 수용체 도메인과 효소 도메인을 가지고 있으며 세포막을 한번 관통하는 특징이 있습니다. 보통 세포막부분에 있는 수용체 도메인이 리간드와 결합하면 수용체의 구조적 변화가 일어나며 효소 도메인의 활성화로 신호전달이 일어납니다. 

 

가장 대표적인 예시로 티로신 카이네이스 수용체 (RTK 수용체)있습니다. 

Receptor tyrosin kinase

RTK 수용체: 

 

1. 특징

•  RTK 수용체는 단량체로 존재하면서 위 그림처럼 리간드와 결합했을때는 이량체를 형성한다.
  • 단량체로 존재하고 있을때는 (리간드 결합 X 일때)  Kinase기능이 있는 효소도메인이 수용체 도메인에 의하여 억제되고 있음  
• 보통 성장인자 (Grwoth Factor)과 특이적 결합을 함. 
• 효소 도메인 부분에는 티로신 기가 여러개 붙어 있고 kinase 기능이 있어 이량체 형성시 자가 인산화를 실행함
  • 교차로 인산화를 하는데 한쪽 단량체의 Kinase가 다른쪽 단량체를 인산화 시키는 식으로 이루어지기 때문에 둘중 하나라도 돌연변이가 생기면 기능에 문제가 생긴다. 
• GPCR 과 다르게  막수용체 이지만 유전체 반응을 한다. (새로운 단백질/효소 합성을 위해 DNA 전사 번역을 유도하는 신호체계) 

 

2. 매커니즘 

• 관여 단백질
  • PTB 도메인: 이 도메인을 가지고 있는 도킹 (Docking) 단백질이 효소 도메인의 인산화된 티로신잔기에 결합하면도킹단백질이 인산화됨  
  • Src-Homology Domain  
    • SH2: 인산화된 티로신 기와 결합
    • SH3: 프롤린 풍부 서열에 결합 
  • GEF: Ras-GDP의 GDP를 GTP로 치환해줌 
    • SOS 단백질이 이 기능을 가지고 있음
  • Ras: GTP와 결합하여 활성화
  • PI-3K:  SH2 도메인을 가지고 있는 kinase 이며 PIP₂ 를 PIP₃로 인산화 시킨다 
• MAPK 경로 
  • Ras - Raf -1 - MAPKK(Mitogen-activated protein kinase kinase) - MAPK (Mitogen-activated protein kinase) -전사인자 인산화; 이런식으로 연쇄적인 신호 전달 발생
  • Mitogen:세포 분열에 필요한 활성 단백질
  • *인산화에는 세린/티로신기가 필수적으로 필수
    • 이 두 아미노산의 R 잔기에 있는 수산기가 세포 신호에서 큰 역활을한다.
• PI-3K 경로 
  • PTB 도메인에 결합하여 PI-3K 활성화 -  PIP2 를 PIP3로 인산화 - PIP3 가 PKB를 인산화하여 신호 증폭 

 

3. RTK  involved pathway ( 각 수용체가 가지고 있는 리간드 특이성을 잘 보자) 

 

• *인슐린 반응: MAPK 과 PI-3K경로 모두 사용하며 PTB 도메인을 가진 IRS-1 (Insulin receptor substrate-1) 이라는 도킹단백질이 관여.
  • 인슐린을 리간드로 반응함.
  • 숨어있는 GLUT 4을 발현하고 동화반응을 촉진 (포도당 축적)
• Epidermal Growth Factor Receptors [EGFR, ErbB1, HER1]:
  • 표피 성장인자를 리간드로 하는 세포 신호 수용체이다. 상피세포의 성장 및 분화를 유도하며 암세포에서 많이 발견된다. 
• Nerve Growth Factor Receptors [NGF]: 
  • 뉴로트로핀 (neurotropin) 같은 신경 성장인자들이 리간드로 작용하며 관련 단백질의 성장과 기능 유지에 필수
• Toll Like Receptors [TLRs]
  • 병원체 (pathogen)에 의해 활성화 되며 이 병원체를 파괴하기 위한 기작을 유도함

신호가 증폭되는 두가지 다른 경로

 

3. 다른 효소 연결 수용체 (Enzyme-Linked Receptor) 

• TK 연관(Asscoiated) 수용체 (쩌리 토픽, 문제에도 안나오고 내용도 별로 없음) 
  • 별로 그렇게 중요한건 아닌데 보통 사이토카인관련 pathway을 담당하고 있음  (ex. JaK/Stat 경로; Janus kinase) 
• 세린/트레오닌 Kinase: 
  • TFG-β 를 리간드로 하며 세포 분화, 증식, 세포 자살, 배아 발달에 관여한다
• 구아닐릴 고리화 효소: RTK 다음으로 가장 유명하고 중효한 효소 연결 수용체, 관련 신호 체계를 꼭 암기할것
  • 효소도메인 (세포질쪽)에 cyclase 기능을 가지고 있으며 GMP 를 cGMP로 바꿔 PKG를 activate 시킴
    • Adenyl cyclase: 막에 박혀있어 G-protein의 알파s 가 결합하여 활성화되는 기작돠는 다르게 구아닐릴 고리화 효소는 수용체 자체 도메인에 존재함. 위치에 다름과 활성 기작에 차이점에 헷갈리지 말것
    • cAMP --> PKA/ cGMP --> PKG; 
    • PDE가 cAMP, cGMP 분해함 
  • NO- 활성 구아닐릴 고리화효소:
    • Ca2+ - 칼모듈린 복합체에 결합된 NO syntase가 아르기닌을 기질로 시트룰린으로 바꾸면서 NO 가스를 만든다. 
    • 생성된 NO가 NO-활성 구아닐릴 고리화효소에 결합하여 cGMP 생성 --> 신호 전달
    • 장기 기억, 소동맥 평활근 확장, 발기 등에 작용하는 중요한 신호 체계임
      • 비아그라: PDE에 저해제, cGMP가 분해 되지 않아 높은 농도를 유지시키며 신호전달이 유지되게끔함 
    • https://31915.tistory.com/23: GPCR 글에 있는 사진에 있는 칼모듈린 복합체 이후 과정. 
  • 구아닐린/장독소 수용체: cGMA → G-kinase 활성 → A.C 활성→ cAMP → PKA → CFTR 활성화 → Cl 방출
    • 내열성 장독소에 의해 과도한 신호가 발생하면 다량의 이온과 물이 장 내강으로 배출되어 설사가 유발 
    • 콜레라 독소랑은 다른 기작